Un importante passo avanti nella comprensione dei meccanismi di resistenza nel tumore al seno arriva da uno studio coordinato da Andrea Morandi, docente di Biochimica presso il Dipartimento di Scienze Biomediche, Sperimentali e Cliniche “Mario Serio” (DSBSC) dell’Università di Firenze.
La ricerca, pubblicata su Cancer Research, rivista dell’American Association for Cancer Research (AACR), ha individuato un potenziale punto debole nei tumori della mammella legati alle mutazioni del gene ESR1, una condizione associata a forme più aggressive e resistenti alla terapia endocrina.
Lo studio Unifi, dal titolo “ESR1 Activating Mutations Confer Metabolic Vulnerabilities in ER+ Breast Cancer”, ha rivelato come le mutazioni del gene ESR1, che produce proprio il recettore degli estrogeni, non solo rendano le cellule tumorali indipendenti dagli ormoni, ma provochino profondi cambiamenti nel loro metabolismo lipidico.
“Le mutazioni rendono il recettore attivo in modo permanente, anche quando il farmaco o la terapia hanno bloccato gli ormoni: in pratica, il tumore continua a comportarsi come se fosse ‘alimentato dagli estrogeni anche in loro assenza – spiega Morandi –. Abbiamo osservato che queste cellule esprimono alti livelli dell’enzima ACSL4, un indicatore chiave di sensibilità alla ferroptosi, una particolare forma di morte cellulare causata dall’ossidazione dei lipidi. La nostra ricerca – continua – ha dimostrato che stimolare la ferroptosi con farmaci mirati, insieme ai degradatori del recettore estrogenico (SERDs), che è lo standard terapeutico per questo tipo di tumore, potenzia l’efficacia del trattamento nei modelli preclinici”.
“Un risultato che apre la strada a strategie combinate capaci di colpire selettivamente le cellule resistenti, trasformando una mutazione sfavorevole in un possibile punto di attacco – sottolinea Francesca Bonechi, dottoranda Unifi e prima firmataria dell’articolo –. Inoltre, l’espressione elevata di ACSL4 nei campioni tumorali umani suggerisce che questo enzima possa essere impiegato come biomarcatore per identificare le pazienti che potrebbero trarre maggiore beneficio da questi approcci terapeutici”.
Il progetto ha coinvolto un’ampia rete di collaborazioni nazionali e internazionali, tra cui l’Institut Curie di Parigi, il CRO di Aviano, l’Università “La Sapienza” di Roma e l’Università della Calabria, oltre alla Breast Unit – Centro di Senologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi di Firenze. L’iniziativa si è inoltre sviluppata in sinergia con la Fondazione Radioterapia Oncologica ed è stata sostenuta dalla Fondazione CR Firenze tramite un Investigator Grant AIRC assegnato da Fondazione AIRC al professor Morandi.
La ricerca, pubblicata su Cancer Research, rivista dell’American Association for Cancer Research (AACR), ha individuato un potenziale punto debole nei tumori della mammella legati alle mutazioni del gene ESR1, una condizione associata a forme più aggressive e resistenti alla terapia endocrina.
Lo studio Unifi, dal titolo “ESR1 Activating Mutations Confer Metabolic Vulnerabilities in ER+ Breast Cancer”, ha rivelato come le mutazioni del gene ESR1, che produce proprio il recettore degli estrogeni, non solo rendano le cellule tumorali indipendenti dagli ormoni, ma provochino profondi cambiamenti nel loro metabolismo lipidico.
“Le mutazioni rendono il recettore attivo in modo permanente, anche quando il farmaco o la terapia hanno bloccato gli ormoni: in pratica, il tumore continua a comportarsi come se fosse ‘alimentato dagli estrogeni anche in loro assenza – spiega Morandi –. Abbiamo osservato che queste cellule esprimono alti livelli dell’enzima ACSL4, un indicatore chiave di sensibilità alla ferroptosi, una particolare forma di morte cellulare causata dall’ossidazione dei lipidi. La nostra ricerca – continua – ha dimostrato che stimolare la ferroptosi con farmaci mirati, insieme ai degradatori del recettore estrogenico (SERDs), che è lo standard terapeutico per questo tipo di tumore, potenzia l’efficacia del trattamento nei modelli preclinici”.
“Un risultato che apre la strada a strategie combinate capaci di colpire selettivamente le cellule resistenti, trasformando una mutazione sfavorevole in un possibile punto di attacco – sottolinea Francesca Bonechi, dottoranda Unifi e prima firmataria dell’articolo –. Inoltre, l’espressione elevata di ACSL4 nei campioni tumorali umani suggerisce che questo enzima possa essere impiegato come biomarcatore per identificare le pazienti che potrebbero trarre maggiore beneficio da questi approcci terapeutici”.
Il progetto ha coinvolto un’ampia rete di collaborazioni nazionali e internazionali, tra cui l’Institut Curie di Parigi, il CRO di Aviano, l’Università “La Sapienza” di Roma e l’Università della Calabria, oltre alla Breast Unit – Centro di Senologia dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi di Firenze. L’iniziativa si è inoltre sviluppata in sinergia con la Fondazione Radioterapia Oncologica ed è stata sostenuta dalla Fondazione CR Firenze tramite un Investigator Grant AIRC assegnato da Fondazione AIRC al professor Morandi.
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